<지난호에 이어>
인과관계(Causality)
MRONJ의 위험(at risk)이 있거나 MRONJ로 진단된 환자들을 진료할 때 MRONJ가 아닌 다른 질환에서도 이러한 임상 상태가 나타날 수도 있음을 이해해야 합니다. 일반적으로 감별해야 할 질병으로는 치조골염, 부비동염, 치은염/치주염, 우식, 치근단 병소, 치통, 비정형 신경통, 섬유-골성 병변, 육종, 만성 경화성 골수염, 턱관절 장애(TMD) 등이 있습니다.
또한 지연된 치유, 노출된 뼈 또는 부골 (즉, 골괴사[osteonecrosis, ONJ])이 항흡수제에 노출되지 않은 환자에서도 발생할 수 있습니다.
모든 약물 관련 합병증의 인과관계를 입증하는 것은 어렵습니다. MRONJ는 드물기도 하고, 여러가지 원인에 의해 발생하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 또한, 항흡수제에 노출되지 않더라도 동일한 임상 양상을 보이는 환자도 존재합니다. 항흡수제에 노
출되지 않은 악골 괴사 환자들에서 이러한 괴사는 세균, 바이러스 또는 곰팡이 감염, 외상, 흡연, 스테로이드, 면역 저하, 자가면역 질환, 당뇨병과 연관되어 있다고 보고된 바 있습니다. 게다가 MRONJ와 관련된 약물을 투여받는 많은 환자는 다른 동반 질환을 가지고 있으며, 이러한 질환들이 악골괴사 자체를 악화시키거나 기여하는 요인이 될 수 있는 복합적인 상황들로 인해 발생률과 유병률을 추정하기 어렵습니다.
임상 시험은 효능 및 안전성 데이터을 입증하는 표준이기는 하지만 드물게 발생하는 사건에 대해서는 효능이나 안전성을 설명하기 어렵습니다.
예를 들어, MRONJ가 알려지기 전에 최대 10년 동안의 환자 데이터가 포함된 BPs에 대한 대규모 무작위 전향적 시험에서는 합병증으로 턱뼈 괴사가 나타나지 않았습니다. 보다 최근 진행된 HORIZON Pivotal Fracture trial에서는 3년 동안 1년에 1회 zoledronic acid 또는 위약(placebo)을 투여받은 3,889명의 환자를 무작위로 테스트했습니다. MRONJ는 zoledronic acid를 투여받은 그룹과 위약 그룹에서 한명씩 발생했습니다.
이 시험을 6년까지 연장 시 zoledronic acid를 투여받은 치료군에서 MRONJ 환자가 1명 추가되었습니다. 9년으로 연장한 결과MRONJ의 추가 확인 사례는 없었습니다.
MRONJ 발생의 명확한 인과 관계는 개별 환자에서 조차도 입증하기 어려운 과제로 남아 있습니다. 임상의는 치료 권장 사항을 결정하는 데 있어 이러한 사실을 알고 있어야 합니다.
Pathophysiology(병리생리학)
2014년 AAOMS의 position paper 이후, 임상 및 특히 전임상 동물 연구에서 MRONJ 병태생리에 관한 중요한 정보들이 많아졌습니다. 그러나 동물 연구에는 많은 제한이 있고 대부분의 경우 과용량의 치료 약제를 사용하며 임상 환경을 실제로 반영하지 않을 가능성이 높다는 점에 유의해야 합니다.
즉, 그것들은 질병 메커니즘을 이해하는 증거 기반 임상 의사 결정에 하나의 참고점으로 이용할 수 있습니다.
임상의와 연구자 사이에 많은 논쟁이 지속되어 왔고 많은 연구들이 현재 환자에게 사용되는 다양한 치료 프로토콜에 기여하고 있습니다. 악골에 특이적인 이 질환은 골재형성 억제, 염증 또는 감염, 혈관신생 억제, 선천적 또는 후천적 면역 기능 장애, 유
전적 소인 등 여러 요인에 의해 발생할 수 있습니다. 동물 및 인간을 대상으로 한 연구에 따르면 항흡수제가 투여된 환자에서 염증이나 감염이 발생할 경우 MRONJ를 유발할 수 있습니다.
그러나 연구가 계속 진행될수록 MRONJ의 원인이 다양하다는 것이 점점 더 분명해지고 있으며 아래의 여러 가설이 이 질병의 전반적인 병태 생리를 설명할 수 있습니다.
1. Bone remodeling inhibition(골재형성 억제)
MRONJ의 정의에는 항흡수제의 경구 또는 비경구 투여가 포함되며, 따라서 골 재형성 억제가 병태생리학의 중심 가설이 됩니다. BPs와 데노수맙(DMAB)을 포함한 골 흡수방지 약물은 파골세포 형성, 분화 또는 기능에 직접적인 영향을 미칩니다.
골다공증에서 BPs는 골 재형성을 감소하고 골밀도를 증가시키며, 척추 및 장골 골절을 감소시키는 1차 치료제입니다. 고용량의 BPs는 악성 고칼슘혈증을 포함한 SRE(Skeletal related events)는 물론 심각한 뼈 통증을 감소시킵니다. 이에 삶의 질을 개선하기 위해 원발성 골 악성 종양 및 골 전이 환자에게도 사용됩니다.
DMAB는 2010년 이후에야 사용이 승인되었지만 지난 10년 동안 골다공증과 악성종양에 사용이 크게 늘었습니다. DMAB를 투여받는 환자들에서 MRONJ의 유병률은 적어도 BPs를 투여받는 환자들만큼 높은데, 이는 뼈 흡수를 억제하는 약제의 효과가 증가되었기 때문일 수 있습니다.
동물 연구에서 DMAB를 투여한 마우스의 치조골 주위에 파골세포가 없음을 보여줍니다. 또한 BPs를 투여한 환자의 골 표본에서 괴사된 뼈를 둘러싼 비기능적 파골세포의 수가 증가했습니다. 이러한 결과는 MRONJ 병태생리학의 주요 가설로서 ‘골 재형성 억제’를 더욱 뒷받침합니다.
DMAB를 투여 받는 환자에서 MRONJ가 발생하였다는 사실로 미루어볼 때 파골세포의 기능 장애가 MRONJ을 일으킨다는 것이 더 분명해지고 있습니다.
BPs 또는 DMAB 중단을 평가하는 동물 연구는 MRONJ 예방 및 치료에서 골 재형성의 중요성을 더욱 강조합니다. ONJ가 발생한 설치류에서는 골흡수 억제제를 중단하더라도 치유되지 않았습니다.
그러나 발치 전에 BPs가 아닌 DMAB를 중단하는 경우 쥐의 MRONJ 발생을 성공적으로 예방했습니다. 또한 조골세포에 직접 작용하여 골 형성을 유도하고 간접적으로 파골세포 골흡수 및 전반적인 골 재형성을 증가시키는 부갑상선 호르몬은 설치류 및 환자에서 MRONJ를 예방하고 발치와의 치유를 개선하는 것으로 나타났습니다.
이는 MRONJ 발병기전에서 파골세포 억제가 중심적인역할을 하는 것을 뒷받침합니다.
2. Inflammation or Infection(염증 혹은 감염)
많은 연구에서 발치를 MRONJ 발생의 주요 원인으로 보고하지만 발치된 대부분의 치아는 기존의 치주 또는 치근단 질환이 있었을 것입니다. 이에 많은 연구자들은 염증 또는 감염이 있는 동물 모델을 개발하여 MRONJ의 임상, 방사선 및 조직학적 특징을 재현하였습니다.
특히 MRONJ 부위에 염증성 사이토카인이 존재하는 것도 염증의 강력한 역할을 뒷받침합니다. 증가한 전신 염증이 MRONJ 발생에 영향을 미친다는 증거로, 류마티스 관절염을 실험 유도한 마우스는 악골의 노출이 증가하고 더 뚜렷한 방사선학적 특징을나타내었습니다.
또한 국소적으로 염증의 침윤이 강하였으며 조직학적으로 더 넓은 괴사 영역을 보이고 더 심각한 MRONJ를 나타내었습니다. 결찰을 통해 치주염을 유도한 마우스에서 염증성 병소를 제거했을 때는 염증 및 질병 진행을 예방하여 MRONJ 발생을 줄이는 것으로 나타났습니다. 이는 염증이 MRONJ의 발생에 원인인자로 작용할 수 있다는 것을 추가적으로 뒷받침합니다.
또한 항염증 특성을 가진말초 혈액 단핵구 세포 이식은 연조직 치유를 개선하고 염증 다형핵 세포 및 염증 마커 발현을 감소시키며 혈관을 강화함으로써 MRONJ 유병률을 감소시켰습니다.
이러한 전임상 결과는 MRONJ 발생, 중증도 및 치료에서 염증 또는 감염이 영향을 미침을 보여줍니다.
노출된 괴사골에 있는 박테리아의 존재 또한 질병의 중증도에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 상황에서 통증과 감염 징후는 2기 MRONJ로 정의됩니다.
열악한 구강위생 및 바이오필름의 존재는 MRONJ 발생과 관련이 있고, 항흡수 요법 시작 전의 구강건강 유지와 치태 조절이 MRONJ의 유병률을 감소하는 데 도움이 됩니다. 바이오필름을 줄이고 감염을 근절하기 위한 임상 치료 프로토콜이 괴사조직 제거 및 절제를 대신할 수 있는 중요한 대안이 될 수 있습니다.
3. Angiogenesis Inhibition(신생혈관 억제)
골괴사증은 전통적으로 무혈성 괴사 또는 무균 괴사로 정의되며, 가장 일반적으로 대퇴골두로의 혈류 감소 후 골세포 사멸 (death)로 특징지어집니다. 그러나 MRONJ는 항흡수제 또는 신생혈관억제제에 노출된 후 악안면 부위의 뼈가 괴사되는 것으로 정의됩니다.
졸레드론산과 같은 BPs는 in vitro 및 in vivo 연구에서 혈관신생을 직접 억제하며, 동물모델에서 MRONJ가 발생한 부위에서 혈류 공급이 줄고 골 치유의 초기 단계 동안 미세혈관 수가 감소되어 있습니다. 또한 발치와의 치유동안 일반적으로 볼 수 있는 혈관 신생은 BPs에 의해 억제되며, BPs와 DMAB은 모두 초기 및 후기 MRONJ 발생 동안 치주 조직의 동맥, 정맥 부위뿐만 아니라 전반적인 혈류공급을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
VEGF 억제제, 티로신 키나제 수용체 억제제 및 면역 조절 약물과 같은 신생혈관억제제가 MRONJ와 관련될 수 있다고 알려져 있습니다. 또한 여러 연구에서 볼 수 있듯이 항흡수제와 신생혈관억제제를 모두 투여받는 다발성 골수종 환자의 MRONJ 유병률이 더 높습니다.
MRONJ 치료에서 질병의 경계를 결정하는 것이 중요한 요소인데, MRONJ 병변에 경계에서 미세혈관 이상이 나타날 수 있기 때문에 어려울 수 있습니다.
신생혈관억제제를 복용하는 환자에서 MRONJ의 발생률은 항흡수제를 복용하는 환자보다 훨씬 낮다는점을 알아두는 것도 중요합니다.
4. Innate or Acquired Immune Dysfunction (선천성 또는 후천성 면역 기능이상)
동물 연구에서 항흡수제 투여 후의 염증이나 감염이 MRONJ를 생성하는 데 필요충분조건이라는 것을 확인했지만 치과 감염이 있는 모든 환자에서 이 질병이 발병하는 것은 아닙니다. 당뇨병이나 류마티스 관절염 또는 면역저하 상태와 같은 의학적 동반질환이 있는 환자는 항흡수제 노출 여부에 관계없이 MRONJ의 위험이 상당히 높다는 것은 잘 알려져 있습니다.
전이성 또는 원발성 뼈 악성 종양을 가진 환자는 손상된 면역 체계를 가지고 있습니다.
이것은 또한 항암화학요법, 스테로이드 및 류마티스를 조절하는 항류마티스 약물(DMARD)가 신생혈관억제제 및 항흡수제와 같이 투여되었을 때 MRONJ 중증도 또는 유병률을 증가시키는 동물 연구에서도 확인되었습니다. 아울러 여러 항암화학요법제를 투여받는 다발성 골수종 환자에서 MRONJ가 더 높은 비율로 발생합니다.
면역 기능 장애를 극복하기 위해 치유되지 않는 MRONJ 병변 영역을 중간엽 줄기 세포(MSC)로 보충하는 것은 특히 면역 저하 환자에서 잠재적인 치료 방법으로 생각되고 있습니다.
최근 연구에서는 건강한 환자와 MRONJ가 발생하지 않은 부위와 비교하여 인간 및 쥐의 MRONJ 골괴사 조직에서 T 세포의 수와 패턴이 차이가 있는 것으로 나타났습니다.
전임상 연구에서도 지방 또는 골수 유래 MSC를 전신 주입한 후 MRONJ 병변이 치유되거나 예방할 수 있음이 보고되었습니다.
5. Genetic Factors (유전적 요인)
2014년 position paper에서 MRONJ의 발생과 단일 염기 다형성(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)이 관련이 있음을 여러 논문을 통해 설명하였습니다. 이러한 SNPs의 대부분은 골 회전율(bone turnover), 콜라겐 형성 또는 특정 대사성 골 질환과 관련된 유전자 영역 내에 위치했습니다. 실제로, MRONJ와 함께 SNPs의 역할을 뒷받침하는 증거가 늘고 있습니다.
골 형성을 촉진하는 골 재형성 조절제인 시르투인-1(sirtuin-1, SIRT1)이 상향 조절(upregulate) 될 경우 MRONJ 발생을 예방할 수 있습니다. SIRT1은 염증의 감소와 혈관신생의 유도에 모두 관여하는데, 이는 MRONJ의 발생과 관련된 가설에서 SIRT1이 역할을 할 수 있다는 것을 의미합니다.
PPAR 감마, CYP2C8 및 기타 여러 가지 다른 유전자도 혈관신생, 골 재형성 및 면역 반응에서의 역할을 통해 MRONJ 위험을 높이는 것으로 보고되었습니다.
종합적으로, 이러한 연구는 MRONJ가 다인성 질환이며 유전적 요인이 발병에 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 그러나 전반적으로 현재는 검사한 유전적 요인과 MRONJ 위험 사이의 연관성이 약하거나 전혀 없다고도 합니다. 위험에 대한 소인을 결정하려면 유방암 또는 전립선암 전이, 다발성 골수종 또는 골다공증이 있는 BPs 및 DMAB 치료 환자 모두에서 유전적 위험이 확인된 더 큰 표본 크기의 연구를 수행해야 합니다.
<다음호에 계속>
